Injection-site sarcomas

Een kat met een dikte tussen de schouders;
het laatste nieuws omtrent het vaccinatie geïnduceerd sarcoom bij de kat

Inleiding

Eind jaren ’80, begin jaren ’90 werd voor het eerst gedacht aan een mogelijke relatie tussen vaccineren en het ontstaan van fibrosarcomen bij de kat (1). Een causaal verband tussen vaccineren en het ontwikkelen van fibrosarcomen op de injectie-plaats bij katten werd in 1993 aangetoond (2).  Uit een grote prospectieve, case gecontroleerde studie (Kass et al., 2003) is gebleken is dat er geen verband bestaat tussen een bepaald type vaccin of producent en het ontstaan van sarcomen op de injectieplaats. Tevens had schudden, het mixen van verschillende vaccins, het her-gebruiken van naalden nadat ze gesteriliseerd waren, het type naald, het type spuit, en het masseren van de huid na vaccinatie geen verband met het ontstaan van sarcomen op de injectieplaats. Op het moment van toedienen gaan koude vaccins gepaard met het ontstaan van significant meer sarcomen (OR 2.04-2.05) dan vaccins op kamertemperatuur. Opmerkelijk is dat uit dit onderzoek bewijs naar voren komt dat suggereert dat bepaalde ‘long-acting’ injecteerbare medicijnen mogelijk ook geassocieerd zijn met het ontstaan van sarcomen. In de studie zijn methyl prednisolone acetaat en ‘long-acting’ penicilline meegenomen in de resultaten (3). Sommigen prefereren dan ook liever de term “Injection-site sarcoma” boven vaccinatie geïnduceerd sarcoom, maar in dit verhaal zullen we de 2e term blijven gebruiken.

Er is een rapportage waarin een fibrosarcoom wordt beschreven die ontstaan is in de buurt van een microchip. Of hier sprake is van een causaal verband, of dat dit berust of toeval is de vraag. De chip zit, toevallig of niet, op de plaats waar eerder vaccinaties zijn toegediend. (4)

De meeste vaccinatie-geassocieerde sarcomen worden als fibrosarcomen aangemerkt, maar andere histologische varianten zijn ook beschreven waar onder rhabdomyosarcomen, myxosarcomen, chondrosarcomen, ongedifferentieerde sarcomen en maligne fibreuse histiocytomen. Veel van deze sarcomen worden geassocieerd met een ontstekingsreactie (5). Histologisch kenmerken deze sarcomen zich door hun nucleaire en cellulaire pleomorfisme, hoge mitotische activiteit, grote necrotische centrale zone. Allemaal eigenschappen die passen bij een agressief groeiende tumor.

Naast de vaccinatie geïnduceerde sarcomen (rond 75-80% van het totaal) komen ook (in ca. 3%) de fibrosarcomen voor – veelal multipel en op jongere leeftijd, die in verband worden gebracht met het feline sarcoma virus, en de (ca. 20% van het totaal) fibrosarcomen die met geen van deze factoren verband lijken te houden (15).

Pathogenese

De exacte pathogenese van vaccinatie geïnduceerde sarcomen bij de kat is niet bekend, maar locale irritatie en ontsteking lijken predisponerende factoren zijn in de transformatie naar vaccinatie geassocieerde sarcomen. Bedacht mag worden dat dergelijke ontstekingsactiviteit, vooral op conto van activiteit van macrofagen, gepaard gaat met zuurstof-radicaalvorming hetwelk een carcinogene invloed kan hebben (13). Daarnaast is een dergelijke ontstekingsactiviteit gekoppeld met hogere delingsactiviteit, die de kans op het ontstaan van DNA-mutaties enigermate verhoogd. De tijd tussen de vaccinatie en het optreden van een vaccinatie geïnduceerd sarcoom variëerde van 4 weken tot 10 jaar (14).

Incidentie, localisatie, diagnose

De incidentie van vaccinatie geïnduceerde sarcomen is ca. 1-10 per 10.000 katten (6). De meeste werden op de dorsale zijde van de thorax (84%) aangetroffen, inclusief halsregio en regio tussen de schouderbladen. Andere plaatsen waar deze sarcomen werden aangetrofen waren de regio van het femur (6%), de flank (5%), lumbaal (3%), regio van de gluteus (2%), en het distale deel van de achterbenen (<1%). Katten met subcutane diktes op de plaats waar eerder vaccins zijn toegediend moeten verdacht worden van vaccinatie geïnduceerde sarcomen. De definitieve diagnose kan alleen worden gesteld door histologisch onderzoek van een biopt. Daar deze tumoren kunnen metastaseren (ca. 15%) is het van belang röntgenfoto’s van de thorax te maken.

De voornaamste oorzaak voor recidief is het in eerste instantie niet volledig wegnemen van de tumor. Omdat deze tumoren zich in allerlei richtingen uitbreiden is het erg moeilijk ze volledig te verwijderen. Het is van belang om voor aanvang van de operatie zoveel mogelijk informatie te hebben van de uitgebreidheid van deze tumor. Natieve röntgenfoto’s kunnen een redelijke inschatting geven van de grootte en uitgebreidheid van de tumor. Een CT scan wordt sterk geadviseerd omdat deze een veel gedetailleerder beeld geeft van de grootte en uitgebreidheid en kleinere uitlopers van de tumor beter weergeeft zodat een beter chirurgisch plan kan worden gemaakt.

Therapie

Uit verschillende studies blijkt dat radicale chirurgische verwijdering met ruime marges de beste prognose geeft voor katten met een fibrosarcoom. Chemotherapie en bestralen dragen niet duidelijk bij aan een langere ziektevrije periode of overlevingstijd (7, 9 en 16). De tumor dient inclusief en indien mogelijk met 3 cm omliggend weefsel te worden verwijderd. Marginale verwijdering is de hoofdoorzaak van recidief. (7, 8, 9). De tijd na eerste chirurgie tot lokaal recidief was aanmerkelijk langer voor katten geopereerd door chirurgen-op-verwijzing dan in de eerstelijn (11).

Prognose

Zoals eerder gemeld, voor de prognose is het van doorslaggevend belang of de randen van het verwijderde weefsel vrij zijn van tumorcellen. In geval van recidief de prognose zeer gereserveerd daar een tweede operatie een minder goede kans geeft. Katten met complete verwijdering hebben significant langere tumor-vrije-periode (>16 versus 4 maanden) en overlevingstijd (>16 versus 9 maanden) dan katten met incomplete verwijdering (10, 11).

Preventie, vaccinatie-beleid

In Amerika houdt de “Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force” zich bezig met het stimuleren van onderzoek en veranderen van vaccinatie-protocollen met als doel het verminderen van het risico op de vorming van sarcoma in katten. Geadviseerd wordt om het moment en de locatie van vaccineren goed te documenteren. Het distale gedeelte van de staart en van een poot worden geadviseerd als locaties om vaccins toe te dienen. Uit chirurgisch oogpunt begrijpelijke keuzes maar praktisch niet altijd even gemakkelijk uitvoerbaar. Vaccineren tussen de schouderbladen is veelal het makkelijkst, maar een daar tot ontwikkeling komende tumor wordt vaak laat ontdekt, verborgen als ze zijn tussen de twee uitstekende scapulae. Nederlandse oncologen vinden vaccinatie ter hoogte van de bovenste helft van de 12 rib verkieslijk: een dikte wordt daar snel ontdekt, en radicale chirugie is veelal mogelijk (pers mededeling G.R.Rutteman & E. Teske) Een tweede advies van de “Vaccine-Assiociated Feline Sarcoma Task Force luidt om de entplek regelmatig te controleren, en zwellingen die aanwezig zijn > 3 maanden later, met een afmeting > 2 cm, of die groei vertonen > 4 weken na de vaccinatie, chirurgische te verwijderen.

Lopend onderzoek naar erfelijkheid weke delen sarcomen.

Momenteel wordt er aan de faculteit Diergeneeskunde, in samenwerking met andere internationale instituten, gewerkt aan een onderzoek over erfelijke tumoren bij de Berner Sennenhond, de Flatcoated Retriever, De Rottweilder, de Golden Retriever, de Labrador Retriever en de Duitse Herder. Het gaat hierbij alleen om maligne histiocytaire tumoren en weke delen sarcomen. Doel is om verantwoordelijke genen op te sporen zodat deze uiteindelijk uit de populatie kunnen worden verwijderd. Mocht een van uw patiënten behoren tot genoemde rassen een tumor ontwikkelen willen wij u vragen om contact op te nemen met de onderzoekers ( Dit e-mailadres is beschermd tegen spambots. U heeft Javascript nodig om het te kunnen zien. ). Ook bloed van gezonden dieren (ouder dan 8 jaar, “veteranen) van genoemde rassen is voor het onderzoek van groot belang, dit om DNA van deze dieren te vergelijken met individuen die de ziekte op jongere leeftijd ontwikkelen. Van deze individuen is 5 ml EDTA nodig en een kopie van de stamboom.

Referenties

1. Hendrick MJ, Goldschmidt MH (1991) Do injection site reactions induce fibrosarcomas in cats? (lett). Journal of the American Medical Association 1991; 199:968
2. Kass PH, Barnes WG Jr, Spangler Wl, Chomel BB, Culbertson MR (1993) Epidemiologic evidence for a causal relation between vaccination and fibrosarcoma tumorigenesis in cats. Journal of the American Medical Association aug 1; 203 (3):396-405
3. Kass PH, Spangler WL, Hendrick MJ, McGill LD, Esplin DG, Lester S, Slater M, Meyer, EK, Boucher F, Peters EM, Gobar GG, Htoo T, Decile K (2003). Multicenter case-control study of risk factors associated with development of vaccine-associated sarcomas in cats.  Journal of the American Medical Association, Vol 223, No. 9, November 1.
4. Daly MK, Saba CF, Crochik SS, Howerth EW (2008). Fibrosarcoma adjacent to the site of microchip implantation in a cat. Journal of Feline Medicine and Surgery 2008; 10, 202-205
5. Couto SS, Griffey SM, Duarte PC, Madewell BR. Feline Vaccine-associated Fibrosarcoma: Morphologic Distinctions  Vet Pathol 39:33–41 (2002).
6. Morrison BW, Starr RM, Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force (2001).Vaccine-associated feline sarcomas. Journal of the American Medical Association, Vol 218, No. 5, March 1.
7. Cronin K, Page RL, Spodnick G, -Dodge R, Hardie EN, Price GS, Ruslander D, Thrall DE (1998). Radiation therapy and surgery for fibrosarcoma in 33 cats. Veterinary Radiology & Ultrasound, Vol. 39, No 1, pp 51-56
8. Surgical Excision of Soft Tissue Fibrosarcomas in Cats Davidson  EB  Gregory CR, Kass PH (1997)Vet. Surgery  Vol 26-4, 265-269
9. Cohen M, Wright JC, DVM, Brawner Jr. WR, Jr , Smith AN, Henderson R, Behrend EN (2001). Use of surgery and electron beam irradiation, with or without chemotherapy, for treatment of vaccine-associated sarcomas in cats: 78 cases (1996–2000)
Journal of the American Medical Association, Vol. 219, No. 11, Pages 1582-1589
10. Davidson  EB  Gregory CR, Kass PH (1997.)Surgical Excision of Soft Tissue Fibrosarcomas in Cats Vet. Surgery  Vol 26-4, 265-269 
11. Hershey AE, Sorenmo KU, Hendrick MJ, Shofer FS, Vail DM (2000) Prognosis for presumed feline vaccine-associated sarcoma after excision: 61 cases (1986-1996). JAVMA, Vol 216, No 1, January 1.
12. Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force: Roundtalbe Discussion. The current understanding and management of vaccine-associated sarcomas in cats. JAVMA, Vol. 226. no 11, June 1, 2005.
13. Oxidative stress in ulcerative colitis-associated carcinogenesis. Roessner A, Kuester D, Malfertheiner P, Schneider-Stock R.Pathol Res Pract. 2008;204(7):511-24.
14. Small Animal Clinical Oncology. Withrow JS, McEwen EG. 4th edition, Saunders.
15. Die Hauttumoren der Katze unter besonderer berücksichtigung der Fibrosarkome. Diss.Med. Vet. München (1986). 16. V.S. Bregazi et al. JAVMA, February 15, 2001, vol. 218, no. 4, pp. 526-528.